Autore: Andrea Evangelista, Unità di Epidemiologia Clinica e Valutativa, AOU Città della Salute e della Scienza di Torino e CPO Piemonte
andrea.evangelista@cpo.it
Marco Ladetto, Dipartimento di Medicina traslazionale, Università del Piemonte Orientale; Rita Tavarozzi, Dipartimento di Medicina traslazionale, Università del Piemonte Orientale; Giovannino Ciccone, Unità di Epidemiologia Clinica e Valutativa, AOU Città della Salute e della Scienza di Torino e CPO Piemonte; Sergio Cortelazzo, Divisione di Ematologia e Centro Trapianto Midollo Osseo, Ospedale di Bolzano
Categoria Primaria: Metodi epidemiologici e biostatistici
Categoria Secondaria: Epidemiologia clinica
INTRODUZIONE L’analisi comparativa degli esiti tempo all’evento con il modello di Cox presuppone l’assunto di proporzionalità dei rischi. Tuttavia, questo assunto può essere non rispettato in follow-up di medio-lungo periodo. Diventa quindi importante utilizzare metodi statistici adatti a superare questi limiti e garantire una valutazione affidabile degli effetti delle terapie in studio.
OBIETTIVI Confrontare due metodi statistici per analizzare un effetto tempo-dipendente del mantenimento con Lenalidomide (LEN) rispetto a pazienti in sola osservazione (OBS) nel follow-up di lungo periodo in pazienti con linfoma mantellare avanzato (MCL) inclusi nello studio randomizzato e controllato (RCT) FIL-MCL0208.
METODI Lo studio FIL-MCL0208 è un RCT che valuta l’efficacia in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) di un mantenimento di 24 mesi con LEN verso OBS in pazienti con MCL in risposta almeno parziale dopo terapia di induzione e consolidamento con trapianto autologo. Per tener conto della variazione nell’effetto di LEN sulla PFS nel corso del follow-up sono stati usati due approcci. Nel primo abbiamo incluso una covariata tempo-dipendente nel modello di Cox. Questa covariata è stata utilizzata per modellare l’effetto di LEN in base al tempo trascorso dalla randomizzazione, distinguendo tra periodi prima e dopo 36 o 42 mesi. Nella seconda analisi, abbiamo utilizzato il modello parametrico flessibile proposto da Royston e Parmar (2002) per modellare gli hazard di PFS nei due bracci in funzione del tempo trascorso dalla randomizzazione.
RISULTATI Tra il 2010 e il 2015, 205 pazienti sono stati randomizzati nei due bracci (104 LEN, 101 OBS) e seguiti con un follow-up mediano di 73 mesi. La PFS a 72 mesi è risultata pari al 55% (IC95%: 44-65) e al 50% (IC95%: 39-60) rispettivamente nei bracci LEN e OBS con un HR di 0.76 (IC95%: 0.51-1.14, p=0.177). Usando le covariate tempo-dipendenti per modellare il confronto, la LEN ha mostrato rispetto a OBS un vantaggio nella PFS fino a 36 (HR 0.58, IC95% 0.33-1.00; P= 0.048) e 42 mesi (HR 0.57, IC95% 0.34-0.95; P=0.032). Successivamente si è osservata una riduzione del beneficio durante il periodo di follow-up dopo 36 (HR 1.07, IC95% 0.59-1.93; P=0.83) e 42 mesi (HR 1.21, IC95% 0.63-2.32; P= 0.565). In base alle stime del modello parametrico flessibile, l’hazard mensile di PFS per la LEN durante i primi 24 mesi post-randomizzazione (quando LEN è stata somministrata) è variato dallo 0.5% al 0.7%. Questo hazard è gradualmente aumentato (dal 0.7% a 0.95%) dal mese 24 al 36, prima di diventare comparabile a quello di OBS (intorno all’1% dal 36 al 60 mese).
CONCLUSIONI L’analisi condotta mediante due approcci diversi per affrontare il problema dei rischi non proporzionali in un folllow-up prolungato ha prodotto risultati concordanti, evidenziando un beneficio precoce in termini di PFS del mantenimento con LEN che non è stato tuttavia confermato nel lungo periodo una volta interrotto il mantenimento.